申請日2015.09.14

　　公開(公告)日2015.11.25

　　IPC分類號C07C231/02; C07C233/05

　　摘要

　　本發(fā)明提供一種Pregabalin中間體3-異丁基戊二酸單酰胺母液及廢水套用的制備方法，包括以下步驟：1)將3-異丁基戊二酸酐滴加至質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%～28%的濃氨水中，保溫反應(yīng);2)向體系加入回收廢水后再將酸緩慢滴加至體系中，調(diào)節(jié)pH至2.0～3.0;3)將母液加至體系中，使用有機溶劑萃取分層后有機層減壓蒸餾;4)在2～3小時內(nèi)降溫至5～15℃析晶，保溫1.5～2小時，抽濾，保存抽濾母液;濾餅烘干，即得目標(biāo)產(chǎn)物3-異丁基戊二酸單酰胺。本發(fā)明操作簡單，有效提高氨解收率，套用氨解母液前收率一般為70%～85%，套用后收率可達(dá)99.0～102.0%，有效擴(kuò)大產(chǎn)能，降低工業(yè)化生產(chǎn)的成本。

　　權(quán)利要求書

　　1.一種Pregabalin中間體3-異丁基戊二酸單酰胺母液及廢水套用的制備方法， 包括以下步驟：

　　1)將3-異丁基戊二酸酐滴加至質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%～28%的濃氨水中，保溫反應(yīng);

　　2)向體系加入回收廢水后再將酸緩慢滴加至體系中，調(diào)節(jié)pH至2.0～3.0;

　　3)將母液加至體系中，使用有機溶劑萃取分層后有機層減壓蒸餾;

　　4)在2～3小時內(nèi)降溫至5～15℃析晶，保溫1.5～2小時，抽濾，保存抽濾母液; 濾餅烘干，即得目標(biāo)產(chǎn)物3-異丁基戊二酸單酰胺，反應(yīng)式如下：

　　2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于上述方法步驟1)中滴加3-異丁基 戊二酸酐的溫度為-10～12℃;保溫反應(yīng)溫度為30～40℃，保溫時間為1～2h;3-異 丁基戊二酸酐與濃氨水的當(dāng)量摩爾比為：1:1.5～1:2.5。

　　3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟2)中的回收廢水是由化合物 Ⅱ即3-異丁基戊二酸酐制備化合物Ⅲ即3-異丁基戊二酸單酰胺過程中產(chǎn)生的， 是該反應(yīng)發(fā)生后使用有機溶劑萃取分層后的水相經(jīng)過減壓蒸餾得到;加入廢水的 質(zhì)量與3-異丁基戊二酸酐質(zhì)量比為1:1～2.5:1。

　　4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟2)中使用的酸選自：鹽酸、 硫酸，滴加酸的溫度為20～40℃。

　　5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟3)中使用的有機溶劑選自： 甲苯、氯仿、二甲苯。

　　6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟3)中的母液為由化合物Ⅱ制 備化合物Ⅲ反應(yīng)后，有機溶劑提取物料后，減壓蒸餾后降溫析晶過濾后得到的濾 液。

　　7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟3)中加入母液體積與3-異丁 基戊二酸酐質(zhì)量比為5:1～2:1;減壓蒸餾的溶劑蒸出體積量為母液加入體積量的 1/3～1/2。

　　說明書

　　一種Pregabalin中間體母液及廢水套用的方法

　　技術(shù)領(lǐng)域

　　本發(fā)明提供一種Pregabalin中間體3-異丁基戊二酸單酰胺母液及廢水套用 的方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。

　　發(fā)明背景

　　普瑞巴林，英文名Pregabalin，別名：C1-1008，異丁加巴，商品名稱：樂 瑞卡，簡稱PGB，2003年8月由輝瑞(Pfizer)公司在美國提出注冊申請。其 分子式：C8H17NO2，分子量：159.23，熔點(℃)：184～186，CA的物質(zhì)索引號： [148553-50-8]，中文化學(xué)名為：(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，英文化學(xué)名為： (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexaniocacid。其結(jié)構(gòu)式如下：

　　普瑞巴林是一種與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyicacid， GABA)的結(jié)構(gòu)類似物。其作用機制是，作為配體可與中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴 性鈣通道的α2-δ亞基相結(jié)合，通過調(diào)節(jié)鈣通道使得Ca2+在神經(jīng)末梢處的內(nèi)流減 少，從而使一些神經(jīng)遞質(zhì)(谷氨酸、去甲腎上腺、5-羥色胺、多巴胺及P物質(zhì)) 的釋放減少。在血液中不與血漿蛋白結(jié)合，也無肝代謝，通過腎臟排泄，起效 快，副作用小且時間短，多數(shù)病人可以耐受。普瑞巴林通過這些活性和效應(yīng)可 起到抗驚厥、抗焦慮和止痛作用。

　　本發(fā)明采用化學(xué)合成法，使用手性拆分劑對反應(yīng)過程中某一化合物進(jìn)行拆 分，得到普瑞巴林。以3-異丁基戊二酸為原料，用乙酸酐脫水環(huán)化生成3-異丁 基戊二酸酐，3-異丁基戊二酸酐在氨水中氨解，生成3-氨甲基-5-甲基己酸，用 S-扁桃酸手性拆分得到目標(biāo)化合物(S)-(+)-氨甲基-5-甲基己酸，即普瑞巴林。合 成路線如下：

　　普瑞巴林的工業(yè)化生產(chǎn)中，氨解工序收率一般為70%～85%，部分物料殘留 于母液中，單獨對母液進(jìn)行回收會造成原料、能耗和人工上的浪費;回收溶劑 后，物料殘存在高沸物中，危險固廢處理困難，運輸過程存在較大的安全風(fēng)險， 對環(huán)境有一定污染。氨解工序產(chǎn)生的高濃度廢水量比較大，含氨鹽較多，處理 壓力大。

　　發(fā)明內(nèi)容

　　本發(fā)明提供一種Pregabalin中間體3-異丁基戊二酸單酰胺母液及廢水直接 套用，通過套用回收后的廢水，可有效減少廢水排放，減少反應(yīng)中酸的使用量， 套用母液制備的3-異丁基戊二酸單酰胺，純度≥99.5%，收率可達(dá)99.0～102.0%。

　　本發(fā)明提供一種Pregabalin中間體3-異丁基戊二酸單酰胺母液及廢水套用 的制備方法，包括以下步驟：

　　1)將3-異丁基戊二酸酐滴加至質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%～28%的濃氨水中，保溫反 應(yīng);

　　2)向體系加入回收廢水后再將酸緩慢滴加至體系中，調(diào)節(jié)pH至2.0～3.0;

　　3)將母液加至體系中，使用有機溶劑萃取分層后有機層減壓蒸餾;

　　4)在2～3小時內(nèi)降溫至5～15℃析晶，保溫1.5～2小時，抽濾，保存抽濾母 液。濾餅烘干，即得目標(biāo)產(chǎn)物3-異丁基戊二酸單酰胺。

　　本發(fā)明涉及的反應(yīng)路線如下：

　　步驟1)中3-異丁基戊二酸酐與濃氨水的當(dāng)量摩爾比為：1:1.5～1:2.5。

　　步驟1)中的滴加3-異丁基戊二酸酐的溫度為-10～12℃。

　　步驟1)中保溫反應(yīng)溫度為30～40℃，保溫時間為1～2h。

　　步驟2)中的回收廢水是由化合物Ⅱ制備化合物Ⅲ過程中產(chǎn)生的，是該反 應(yīng)發(fā)生后使用有機溶劑萃取分層后的水相經(jīng)過減壓蒸餾得到。

　　步驟2)中加入廢水的質(zhì)量與3-異丁基戊二酸酐質(zhì)量比為1:1～2.5:1。

　　步驟2)中使用的酸選自：鹽酸、硫酸，滴加酸的溫度為20～40℃。

　　步驟3)中的母液為由化合物Ⅱ制備化合物Ⅲ反應(yīng)后，有機溶劑提取物料 后，減壓蒸餾后降溫析晶過濾后得到的濾液。

　　步驟3)中有機溶劑選自：甲苯、氯仿、二甲苯。

　　步驟3)中加入母液體積與3-異丁基戊二酸酐質(zhì)量比為5:1～2:1。

　　步驟3)中減壓蒸餾的溶劑蒸出體積量為母液加入體積量的1/3～1/2。

　　本發(fā)明操作簡單，有效提高氨解收率，套用氨解母液前收率一般為 70%～85%，套用后收率可達(dá)99.0～102.0%，有效擴(kuò)大產(chǎn)能，降低工業(yè)化生產(chǎn)的 成本;氨解工序工業(yè)產(chǎn)生的廢水量為2000L/批，屬于高濃度廢水，直接減壓濃 縮脫鹽處理，回收率可達(dá)80%以上，回收后廢水屬于低濃度廢水，pH為2.0～3.0， 直接套用本工序，酸的使用量減少30%～50%;同時，本發(fā)明操作安全，對設(shè)備 和儀器無特殊要求。